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Les docteurs Peter Venkman, Raymond « Ray » Stantz et Egon Spengler, des chercheurs de l'université Columbia de New York spécialisés en parapsychologie, sont accusés de mener des recherches farfelues. Radiés de leur poste par le doyen de l’université, ils décident alors d'ouvrir une société d'investigations paranormales nommée « SOS Fantômes » (en VO « Ghostbusters »). Engageant leurs derniers deniers dans cette activité, ils rachètent une ancienne caserne de pompier new-yorkaise à l'abandon, qu'ils rénovent et modifient, et partent chasser les phénomènes paranormaux partout dans la ville au volant de leur Cadillac blanche décorée au motif de leur société.

Profitant du regain d'apparitions ectoplasmiques qui assaille soudainement la ville de New York, les trois compères sont bientôt débordés durant leur activé de chasseurs de fantômes et deviennent des vedettes locales, leurs interventions étant relayées dans les médias. Cependant, ils attirent également l’attention des autorités, en particulier un membre de la commission de protection de l'environnement (EPA) qui les prend en grippe et qui tentera de leur mettre des bâtons dans les roues.

Dans le même temps, Dana Barrett, une violoncelliste new-yorkaise, découvre que des évènements paranormaux se produisent dans son appartement à Central Park West. Affolée, elle demande l'aide de la société Ghosbusters, ayant vu à la télévision la publicité pour leur entreprise ; le docteur Peter Venkman, attiré par cette jeune et séduisante célibataire, se charge de son affaire tout en essayant de la faire succomber à son charme.

Rejoints par un quatrième membre, Winston Zeddemore, les Ghostbusters deviennent bientôt le seul espoir de la ville face à la menace de Gozer, un dieu sumérien malveillant qui tente d'entrer dans notre monde grâce à un portail dimensionnel juché au sommet d'un immeuble new-yorkais (le même où habitent Dana et son voisin de palier Louis Tully), bâti sur les plans d'un architecte fidèle de Gozer.